Аллергия и иммунитет. Реакции гиперчувствительности

РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Реакции гиперчувствительности могут быть классифицирова­ны на основе иммунологических механизмов, их вызывающих.
При реакциях гиперчувствительности I типа иммунный ответ сопровождается высвобождением вазоактивных и спазмогенных веществ, которые действуют на сосуды и гладкие мышцы, нару­шая таким образом их функции.
При реакциях гиперчувствительности II типа гуморальные ан­титела непосредственно участвуют в повреждении клеток, делая их восприимчивыми к фагоцитозу или лизису.
При реакциях гиперчувствительности III типа (иммунокомплексных болезнях) гуморальные антитела связывают антигены и активируют комплемент. Фракции комплемента затем привлека­ют нейтрофилы, которые вызывают повреждение ткани.
При реакциях гиперчувствительности IV типа возникает по­вреждение ткани, причиной которого является патогенный эф­фект сенсибилизированных лимфоцитов.
РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ I ТИПА - АНАФИЛАКТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Реакции гиперчувствительности I типа бывают системными и местными. Системная реакция развивается обычно в ответ на внутривенное введение антигена, к которому организм хозяина уже сенсибилизирован. При этом часто спустя несколько минут развивается шоковое состояние, которое может стать причиной смерти. Местные реакции зависят от места, в которое попадет антиген, и носят характер локализованного отека кожи (кожная аллергия, крапивница), выделений из носа и конъюнктивы (ал­лергический ринит и конъюнктивит), сенной лихорадки, бронхи­альной астмы или аллергического гастроэнтерита (пищевая ал­лергия).
Схема 25. Реакции гиперчувствительности I типа - анафилактические реакции

Известно, что реакции гиперчувствительности I типа прохо­дят в развитии две фазы (схема 25). Первая фаза инициального ответа характеризуется расширением сосудов и повышением их проницаемости, а также, в зависимости от локализации, спазмом гладкой мускулатуры или секрецией желез. Эти признаки появ­ляются через 5-30 мин после экспозиции аллергена. Во многих случаях вторая (поздняя) фаза развивается через 2-8 ч, без дополнительной экспозиции антигена и продолжается несколько дней. Эта поздняя фаза реакции характеризуется интенсивной ин­фильтрацией эозинофилами, нейтрофилами, базофилами и мо­ноцитами, а также деструкцией ткани в виде повреждения эпите­лиальных клеток слизистых оболочек.
Тучные клетки и базофилы играют главную роль в развитии реакций гиперчувствительности I типа; они активируются по­средством перекрестно реагирующих высокоаффинных рецепто­ров к IgE. Кроме того, тучные клетки активируются компонента­ми комплемента С5а и С3а (анафилатоксины), а также цитокинами макрофагов (интерлейкин-8), некоторыми лекарственными веществами (кодеин и морфин) и физическими воздействиями (тепло, холод, солнечный свет).
У человека реакции гиперчувствительности I типа вызывают­ся иммуноглобулинами класса IgE. Аллерген стимулирует про­дукцию IgE В-лимфоцитами в основном в слизистых оболочках в месте попадания антигена и в регионарных лимфатических узлах. IgE-антитела, образованные в ответ на аллерген, атакуют туч­ные клетки и базофилы, которые обладают высокочувствитель­ными рецепторами для Fc-порции IgE. После того как тучные клетки и базофилы, атакованные цитофильными IgE-антитела-ми, повторно встречаются со специфическим антигеном, разви­вается серия реакций, приводящая к выбросу ряда сильных меди­аторов, ответственных за клинические проявления гиперчувстви­тельности I типа.
Вначале антиген (аллерген) связывается с IgE-антителами. При этом мультивалентные антигены связывают более одной молекулы IgE и вызывают перекрестное связывание соседних IgE-антител. Связывание молекул IgE инициирует развитие двух независимых процессов: 1) дегрануляцию тучных клеток с вы­бросом первичных медиаторов; 2) синтез de novo и выброс вто­ричных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кисло­ты. Эти медиаторы непосредственно ответственны за начальные симптомы реакций гиперчувствительности I типа. Кроме того, они включают цепь реакций, которые приводят к развитию вто­рой (поздней) фазы инициального ответа.
Первичные медиаторы содержатся в гранулах туч­ных клеток. Их делят на четыре категории.
▲ Биогенные амины включают гистамин и аденозин. ГистамиН вызывает выраженный спазм гладкой мускулатуры бронхов, уси­ление сосудистой проницаемости, интенсивную секрецию носо­вых, бронхиальных и желудочных желез. Аденозин стимулирует тучные клетки к выбросу медиаторов, вызывающих бронхоспазм и торможение агрегации тромбоцитов.
▲ Медиаторы хемотаксиса включают эозинофильный хемотаксический фактор и нейтрофильный хемотаксический фактор.
▲ ферменты содержатся в матриксе гранул и включают проте­зы (химаза, триптаза) и некоторые кислые гидролазы. Фермен­ты вызывают образование кининов и активацию компонентов комплемента (СЗа), воздействуя на их предшественников.
▲ Протеогликан - гепарин.
Вторичные медиаторы включают два класса со­единений: липидные медиаторы и цитокины.
▲ Липидные медиаторы образуются благодаря последователь­ным реакциям, происходящим в мембранах тучных клеток и при­водящим к активации фосфолипазы А2. Она воздействует на фосфолипиды мембран, вызывая появление арахидоновой кис­лоты. Из арахидоновой кислоты в свою очередь образуются лейкотриены и простагландины.
Лейкотриены играют исключительно важную роль в патоге­незе реакций гиперчувствительности I типа. Лейкотриены С4 и D4 - самые сильные из известных вазоактивных и спазмогенных агентов. Они действуют в несколько тысяч раз активнее гистамина при повышении сосудистой проницаемости и сокращении гладкой мускулатуры бронхов. Лейкотриен В4 обладает сильным хемотаксическим действием в отношении нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов.
Простагландин D 2 образуется в тучных клетках и вызывает интенсивный бронхоспазм и повышенную секрецию слизи.
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) - вторичный меди­атор, вызывающий агрегацию тромбоцитов, выброс гистамина, бронхоспазм, повышение сосудистой проницаемости и расшире­ние кровеносных сосудов. Кроме того, он обладает выраженным провоспалительным эффектом. ФАТ оказывает токсическое действие в отношении нейтрофилов и эозинофилов. В высоких концентрациях он активирует клетки, участвующие в воспале­нии, вызывая их агрегацию и дегрануляцию.
▲ Цитокины играют важную роль в патогенезе реакций гипер­чувствительности I типа благодаря их способности рекрутиро­вать и активировать воспалительные клетки. Полагают, что туч­ные клетки продуцируют ряд цитокинов, включая фактор некро­за опухоли а (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестиму-лирующий фактор (ГМ-КСФ). В экспериментальных моделях по­казано, что ФНО-а является важным медиатором IgE-зависимых кожных реакций. ФНО-а считают сильным провоспалительным цитокином, который может привлекать нейтрофилы и эозинофилы, способствуя их проникновению через стенки сосудов и активируя их в тканях. Наконец, ИЛ-4 необходим для рекрутирования эозинофилов. Воспалительные клетки, накаплива­ющиеся в местах развития реакции гиперчувствительности I типа, являются дополнительным источником цитокинов и гистаминвысвобождающих факторов, которые вызывают дальней­шую дегрануляцию тучных клеток.
Таким образом, гистамин и лейкотриены быстро выделяются из сенсибилизированных тучных клеток и ответственны за не­медленно развивающиеся реакции, характеризующиеся отеком, секрецией слизи, спазмом гладкой мускулатуры. Многие другие медиаторы, представленные лейкотриенами, ФАТ и ФНО-а, включаются в позднюю фазу ответа, рекрутируя дополнитель­ное количество лейкоцитов - базофилов, нейтрофилов и эозинофилов.
Среди клеток, которые появляются в позднюю фазу реакции, особенно важны эозинофилы. Набор медиаторов в них столь же велик, как и в тучных клетках. Таким образом, дополнительно рекрутированные клетки усиливают и поддерживают воспали­тельный ответ без дополнительного поступления антигена.
Регуляция реакций гиперчувствительности I типа цитокинами. Во-первых, особую роль в развитии реакций гиперчувстви­тельности I типа играет IgE, секретируемый В-лимфоцитами в присутствии ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6, причем ИЛ-4 абсолютно необ­ходим для превращений IgE-продуцирующих В-клеток. Склон­ность некоторых антигенов вызывать аллергические реакции от­части обусловлена их способностью активировать Т-хелперы-2 (Th-2). Наоборот, некоторые цитокины, образованные Т-хелпе-рами-1 (Th-1), например гамма-интерферон (ИНФ-γ), снижают синтез IgE. Во-вторых, особенностью реакций гиперчувствитель­ности I типа является повышенное содержание тучных клеток в тканях, рост и дифференцировка которых зависят от некоторых цитокинов, включая ИЛ-3 и ИЛ-4. В-третьих, ИЛ-5, выделяемый Th-2, исключительно важен для образования эозинофилов из их предшественников. Он также активирует зрелые эозинофилы.
Системная и местная анафилаксия
Системная анафилаксия возникает после введения гетерологичных белков, например антисывороток, гормонов, ферментов, полисахаридов и лекарственных веществ. Тяжесть заболевания зависит от уровня сенсибилизации. Шоковая доза антигена, одна­ко, может быть исключительно мала. Например, для кожного те­стирования различных форм аллергии достаточно минимального количества антигена. Спустя несколько минут после экспозиций появляются зуд, крапивница и кожная эритема, затем через ко­роткое время развивается спазм респираторных бронхиол и поя­вляется респираторный дистресс. Рвота, спазмы в животе, понос и обструкция гортани могут закончиться шоком и смертью боль­ного. На вскрытии в одних случаях обнаруживаются отек и кровоизлияние в легких, тогда как в других - острая эмфизема лег­ких с расширением правого желудочка сердца.
Местную анафилаксию называют атопической аллергией. Около 10 % населения страдает от местной анафилаксии, возни­кающей в ответ на попадание в организм аллергенов: пыльцы растений, перхоти животных, домашней пыли и т.п. К заболева­ниям, в основе которых лежит местная анафилаксия, относят крапивницу, ангионевротический отек, аллергический ринит (сенная лихорадка) и некоторые формы астмы. Существует се­мейная предрасположенность к этому типу аллергии.
РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ II ТИПА - ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
При реакциях гиперчувствительности II типа в организме по­являются антитела, которые направлены против антигенов, рас­положенных на поверхности клеток или других компонентов тканей. Антигенные детерминанты могут быть связаны с клеточ­ной мембраной или представляют собой экзогенный антиген, ад­сорбированный на поверхности клеток. В любом случае реакция гиперчувствительности возникает как следствие связывания ан­тител с нормальными или поврежденными антигенами на по­верхности клетки. Описаны три антителозависимых механизма развития реакции этого типа.
Комплементзависимые реакции (схема 26). Существует два механизма, с помощью которых антитело и комплемент могут вызывать реакции гиперчувствительности II типа: прямой лизис и опсонизация. В первом случае антитело (IgM или IgG) реагиру­ет с антигеном на поверхности клетки, вызывая активацию сис­темы комплемента и приводя в действие мембраноатакующий комплекс, который нарушает целостность мембраны, "продыря­вливая" липидный слой. Во втором случае клетки сенсибилизи­рованы к фагоцитозу посредством фиксации антитела или СЗЬ - фрагмента комплемента к поверхности клетки (опсонизация). При этом варианте реакции гиперчувствительности II типа чаще всего затрагиваются клетки крови (эритроциты, лейкоциты и тромбоциты), но антитела могут быть направлены также против внеклеточных структур, например против гломерулярной ба-зальной мембраны.
Клинически такие реакции возникают в следующих случаях:
▲ при переливании несовместимой крови, когда клетки донора реагируют с антителами хозяина;
▲ при эритробластозе плода, когда имеются антигенные разли­чия между матерью и плодом, а антитела (IgG) матери, проникая сквозь плаценту, вызывают разрушение эритроцитов плода;
Схема 26. Реакция гиперчувствительности II типа - комплементзависимые реакции


▲ при аутоиммунной гемолитической анемии, агранулоцитозе и тромбоцитопении, когда происходит образование антител против собственных клеток крови, которые затем разрушаются;
▲ при некоторых реакциях на лекарства образующиеся антите­ла реагируют с препаратами, образуя комплексы с эритроцитарным антигеном.
Антителозависимая связанная с клетками цитотоксичность (схема 27) не сопровождается фиксацией комплемента, однако вызывает кооперацию лейкоцитов. Клетки-мишени, покрытые IgG-антителами в низких концентрациях, уничтожаются несенсибилизированными клетками, которые обладают Fc-рецепторами. Несенсибилизированные клетки связывают клетки-мишени ре­цепторами для Fc-фрагмента IgG, а лизис клеток происходит без фагоцитоза. В этом виде цитотоксичности участвуют моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и естественные киллеры (NK). Хотя в большинстве случаев в данном типе реакции участвуют антитела IgG; иногда (например, при связанной с эозинофилами цитотоксичности против паразитов) задействованы IgE-антитела. Этот вид цитотоксичности также имеет значение при реакции оттор­жения трансплантата.
Схема 27. Реакция гиперчувствительности II типа - антителозависимая связанная с клетками цитотоксичность


Антителоопосредованная клеточная дисфункция. В некото­рых случаях антитела, направленные против рецепторов на по­верхности клеток, нарушают их функционирование, не вызывая повреждения клеток или развития воспаления. Например, при миастении антитела вступают в реакцию с ацетилхолиновыми рецепторами в двигательных концевых пластинках скелетных мышц, нарушая нервно-мышечную передачу и вызывая таким образом мышечную слабость. Наоборот, при антителоопосредованной стимуляции функций клетки развивается базедова бо­лезнь. При этом заболевании антитела против рецепторов тиреотропного гормона на эпителиальных клетках щитовидной желе­зы стимулируют клетки, что приводит к гипертиреозу. Этот же механизм лежит в основе реакций инактивации и нейтрализации.
РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ III ТИПА - ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЕ РЕАКЦИИ
Развитие реакций гиперчувствительности III типа вызывают комплексы антиген - антитело, которые повреждают ткань в связи с их способностью активировать различные медиаторы сы­воротки крови, главным образом систему комплемента (схема 28). Токсическая реакция возникает тогда, когда антиген связы­вается с антителом или в кровеносном русле (циркулирующие иммунные комплексы), или вне сосудов, где антиген может осаж­даться (иммунные комплексы in situ). Отдельные формы гломе-рулонефрита, при которых иммунные комплексы образуются in situ, начинаются с имплантации антигена в гломерулярную ба-зальную мембрану. Комплексы, образованные в кровотоке, вы­зывают повреждение тогда, когда они попадают в стенки крове­носных сосудов или оседают в фильтрующих структурах, таких как гломерулярный фильтр. Образование комплексов антиген - антитело еще не означает болезнь, так как они встречаются при многих иммунных процессах и могут представлять собой нор­мальный механизм элиминации антигена.

Гиперчувствительность - повышенная чувствительность организма к какому-либо веществу . Гиперчувствительность является нежелательной излишней реакцией иммунной системы и может привести не только к дискомфорту , но и к летальному исходу .

Классификация

Первая классификация типов гиперчувствительности была создана Р.Куком в 1947 г. Он выделял два типа гиперчувствительности: гиперчувствительность немедленного типа , обусловленную гуморальными иммунными механизмами и развивающуюся через 20-30 минут, и гиперчувствительность замедленного типа , обусловленную клеточными гуморальными иммунными механизмами, возникающую через 6-8 ч после контакта с антигеном.

ГНТ связана с выработкой специфических антител B-лимфоцитами и может быть перенесена от больного человека к здоровому при помощи сыворотки, содержащей антитела (по Кюстнеру-Праусницу) или реактивным клоном B-лимфоцитов. Возможна специфическая десенсибилизация пациента, дающая в ряде случаев стойкий эффект.

ГЗТ опосредована клеточными реакциями иммунитета. Перенос возможен при помощи реактивного клона T-лимфоцитов. Десенсибилизация невозможна.

Эта классификация была пересмотрена в 1963 году британскими иммунологами Филиппом Джеллом (англ. Philip George Houthem Gell ) и Робином Кумбсом (англ. Robin Coombs ). Эти исследователи выделяли четыре типа гиперчувствительности:

• I тип - анафилактический. При первичном контакте с антигеном образуются IgE, или реагины, прикрепляющиеся Fc-фрагментом к базофилам и тучным клеткам. Повторное введение антигена вызывает его связывание с антителами и дегрануляцию клеток с выбросом медиаторов воспаления, прежде всего гистамина.
• II тип - цитотоксический. Расположенный на мембране клетки антиген (входящий в ее состав либо адсорбированный) распознается антителами IgG и IgM. После этого происходит разрушение клетки путем а) иммуноопосредованного фагоцитоза (в основном макрофагами при взаимодействии с Fc-фрагментом иммуноглобулина), б) комплемент-зависимого цитолизиса или в) антителозависимой клеточной цитотоксичности (разрушение NK-лимфоцитами при взаимодействии с Fc-фрагментом иммуноглобулина).
• III тип - иммунокомплексный. Антитела классов IgG, IgM образуют с растворимыми антигенами иммунные комплексы, способными откладываться при недостатке лизирующего их комплемента на стенке сосудов, базальных мембранах (отложение происходит не только механически, но и в силу наличия на этих структурах Fc-рецепторов).

Вышеназванные типы гиперреактивности относятся к ГНТ.

• IV тип - ГЗТ. Взаимодействие антигена с макрофагами и T-хелперами 1-го типа со стимуляцией клеточного иммунитета.

Отдельно выделяют также гиперчувствительность V типа - аутосенсибилизацию, обусловленную антителами к антигенам клеточной поверхности. Такая дополнительная типизация иногда использовались в качестве отличия от типа II. Примером состояния, вызываемым гиперреактивностью V типа, является гиперактивность щитовидной железы при болезни Грейвcа .

История изучения

См. также

Примечания

Литература

• Пыцкий В. И., Андрианова Н. В. и Артомасова А. В. Аллергические заболевания, с. 367, М., 1991.

Ссылки

• Все о гиперчувствительности и механизмах ее реализации
• Гиперчувствительность как аггравированная форма иммунного ответа

РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Реакции гиперчувствительности могут быть классифицирова­ны на основе иммунологических механизмов, их вызывающих.

При реакциях гиперчувствительности I типа иммунный ответ сопровождается высвобождением вазоактивных и спазмогенных веществ, которые действуют на сосуды и гладкие мышцы, нару­шая таким образом их функции.

При реакциях гиперчувствительности II типа гуморальные ан­титела непосредственно участвуют в повреждении клеток, делая их восприимчивыми к фагоцитозу или лизису.

При реакциях гиперчувствительности III типа (иммунокомп-лексных болезнях) гуморальные антитела связывают антигены и активируют комплемент. Фракции комплемента затем привлека­ют нейтрофилы, которые вызывают повреждение ткани.

При реакциях гиперчувствительности IV типа возникает по­вреждение ткани, причиной которого является патогенный эф­фект сенсибилизированных лимфоцитов.

Реакции гиперчувствительности I типа -анафилактические реакции

Реакции гиперчувствительности I типа бывают системными и местными. Системная реакция развивается обычно в ответ на внутривенное введение антигена, к которому организм хозяина уже сенсибилизирован. При этом часто спустя несколько минут развивается шоковое состояние, которое может стать причиной смерти. Местные реакции зависят от места, в которое попадет антиген, и носят характер локализованного отека кожи (кожная аллергия, крапивница), выделений из носа и конъюнктивы (ал-лергический ринит и конъюнктивит), сенной лихорадки, бронхи­альной астмы или аллергического гастроэнтерита (пищевая ал-лергия).

Схема 25. Реакции гиперчувствительности I типа - анафилактические реакции

Известно, что реакции гиперчувствительности I типа прохо­дят в развитии две фазы (схема 25). Первая фаза инициального ответа характеризуется расширением сосудов и повышением их проницаемости, а также, в зависимости от локализации, спазмом гладкой мускулатуры или секрецией желез. Эти признаки появ­ляются через 5-30 мин после экспозиции аллергена. Во многих Случаях вторая (поздняя) фаза развивается через 2-8 ч, без до-

полнительной экспозиции антигена и продолжается несколько дней. Эта поздняя фаза реакции характеризуется интенсивной ин­фильтрацией эозинофилами, нейтрофилами, базофилами и мо­ноцитами, а также деструкцией ткани в виде повреждения эпите­лиальных клеток слизистых оболочек.

Тучные клетки и базофилы играют главную роль в развитии реакций гиперчувствительности I типа; они активируются по­средством перекрестно реагирующих высокоаффинных рецепто­ров к IgE. Кроме того, тучные клетки активируются компонента­ми комплемента С5а и СЗа (анафилатоксины), а также цитокина-ми макрофагов (интерлейкин-8), некоторыми лекарственными веществами (кодеин и морфин) и физическими воздействиями (тепло, холод, солнечный свет).

У человека реакции гиперчувствительности I типа вызывают­ся иммуноглобулинами класса IgE. Аллерген стимулирует про­дукцию IgE В-лимфоцитами в основном в слизистых оболочках в месте попадания антигена и в регионарных лимфатических узлах. IgE-антитела, образованные в ответ на аллерген, атакуют туч­ные клетки и базофилы, которые обладают высокочувствитель­ными рецепторами для Fc-порции IgE. После того как тучные клетки и базофилы, атакованные цитофильными IgE-антитела-ми, повторно встречаются со специфическим антигеном, разви­вается серия реакций, приводящая к выбросу ряда сильных меди­аторов, ответственных за клинические проявления гиперчувстви-тельности I типа.

Вначале антиген (аллерген) связывается с IgE-антителами. При этом мультивалентные антигены связывают более одной молекулы IgE и вызывают перекрестное связывание соседних IgE-антител. Связывание молекул IgE инициирует развитие двух независимых процессов: 1) дегрануляцию тучных клеток с вы­бросом первичных медиаторов; 2) синтез de novo и выброс вто­ричных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кисло­ты. Эти медиаторы непосредственно ответственны за начальные симптомы реакций гиперчувствительности I типа. Кроме того, они включают цепь реакций, которые приводят к развитию вто­рой (поздней) фазы инициального ответа.

Первичные медиаторы содержатся в гранулах туч­ных клеток. Их делят на четыре категории. - Биогенные амины включают гистамин и аденозин. Гистамип вызывает выраженный спазм гладкой мускулатуры бронхов, уси­ление сосудистой проницаемости, интенсивную секрецию носо­вых, бронхиальных и желудочных желез. Аденозин стимулирует тучные клетки к выбросу медиаторов, вызывающих бронхоспазм и торможение агрегации тромбоцитов.

- Медиаторы хемотаксиса включают эозинофильный хемо-таксический фактор и нейтрофильный хемотаксический фактор.

- Ферменты содержатся в матриксе гранул и включают проте-азы (химаза, триптаза) и некоторые кислые гидролазы. Фермен­ты вызывают образование кининов и активацию компонентов комплемента (СЗа), воздействуя на их предшественников, - Протеогликан - гепарин.

Вторичные медиаторы включают два класса со­единений; липидные медиаторы и цитокины. - Липидные медиаторы образуются благодаря последователь­ным реакциям, происходящим в мембранах тучных клеток и при-водящим к активации фосфолипазы А2. Она воздействует на фосфолипиды мембран, вызывая появление арахидоновой кис-лоты. Из арахидоновой кислоты в свою очередь образуются лей-котриены и простагландины.

Лейкотриены играют исключительно важную роль в патоге­незе реакций гиперчувствительности I типа. Лейкотриены С4 и D4 - самые сильные из известных вазоактивных и спазмогенных агентов. Они действуют в несколько тысяч раз активнее гистами-на при повышении сосудистой проницаемости и сокращении гладкой мускулатуры бронхов. Лейкотриен В4 обладает сильным хемотаксическим действием в отношении нейтрофилов, эозино-филов и моноцитов.

Простагландин D 2 образуется в тучных клетках и вызывает интенсивный бронхоспазм и повышенную секрецию слизи.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) - вторичный меди­атор, вызывающий агрегацию тромбоцитов, выброс гистамина, бронхоспазм, повышение сосудистой проницаемости и расшире­ние кровеносных сосудов. Кроме того, он обладает выраженным провоспалительным эффектом. ФАТ оказывает токсическое действие в отношении нейтрофилов и эозинофилов. В высоких концентрациях он активирует клетки, участвующие в воспале­нии, вызывая их агрегацию и дегрануляцию. - Цитокины играют важную роль в патогенезе реакций гипер­чувствительности I типа благодаря их способности рекрутиро-вать и активировать воспалительные клетки. Полагают, что туч­ные клетки продуцируют ряд цитокинов, включая фактор некро-»а опухоли а (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестиму-лирующий фактор (ГМ-КСФ). В экспериментальных моделях по­казано, что ФНО-а является важным медиатором lgE-зависи-мых кожных реакций. ФНО-а считают сильным провоспали­тельным цитокином, который может привлекать нейтрофилы и эозинофилы, способствуя их проникновению через стенки сосу­дов и активируя их в тканях. Наконец, ИЛ-4 необходим для рек­рутирования эозинофилов. Воспалительные клетки, накаплива­ющиеся в местах развития реакции гиперчувствительности I ти-

па, являются дополнительным источником цитокинов и гнета­минвысвобождающих факторов, которые вызывают дальней­шую дегрануляцию тучных клеток.

Таким образом, гистамин и лейкотриены быстро выделяются из сенсибилизированных тучных клеток и ответственны за не­медленно развивающиеся реакции, характеризующиеся отеком, секрецией слизи, спазмом гладкой мускулатуры. Многие другие медиаторы, представленные лейкотриенами, ФАТ и ФНО-а. включаются в позднюю фазу ответа, рекрутируя дополнитель­ное количество лейкоцитов - базофилов, нейтрофилов и эози-нофилов.

Среди клеток, которые появляются в позднюю фазу реакции, особенно важны эозинофилы. Набор медиаторов в них столь же велик, как и в тучных клетках. Таким образом, дополнительно рекрутированные клетки усиливают и поддерживают воспали­тельный ответ без дополнительного поступления антигена.

Регуляция реакций гиперчувствительности I тина цитокина-ми. Во-первых, особую роль в развитии реакций гиперчувстви­тельности I типа играет IgE, секретируемый В-лимфоцитами в присутствии ИЛ-4, ЙЯ-5 и ИЛ-6, причем ИЛ-4 абсолютно необ­ходим для превращений IgE-нродуцирующих В-клеток. Склон ность некоторых антигенов вызывать аллергические реакции от части обусловлена их способностью активировать Т-хелперы-2 (Th-2). Наоборот, некоторые цитокпны. образованные Т-хелпе-рами-1 (Th-I), например гамма интерферон (ИНФ-у). снижают синтез IgE. Во-вторых, особенностью реакций пшерчувствитель-ности I типа является повышенное содержание тучных клеток в тканях, рост и дифференциронка которых зависят от некоторых ЦИТОКИНОВ, включая ЙЛ-3 и ИЛ-4. В-третьих, ИЛ-5, выделяемый Th-2, исключительно важен для образования эозинофилов из их предшественников. Он также активирует зрелые эозинофилы.

Термин «гиперчувствительность» используют для обозначения иммунного ответа, протекающего в аггравированной и неадекватной форме, в результате чего происходит повреждение тканей. В настоящее время известны 4 типа реакций гиперчувствительности; первые три опосредуются антителами, а медиаторами гиперчувствительности четвертого типа являются преимущественно Т-клетки и макрофаги.

Тип 1 , или гиперчувствительность немедленного типа, характеризуется аллергической реакцией, которая развивается немедленно после контакта с антигеном (такой антиген обычно называют аллергеном). Реакция гиперчувствительности немедленного типа зависит от специфического «запуска» антигеном клеток, сенсибилизированных IgE, в результате чего происходит высвобождение фармакологических медиаторов воспалительной реакции - например, гистамина. Ярким примером гиперчувствительности немедленного типа является реакция на пчелиный яд. К этой категории также относятся так называемые атопические заболевания - бронхиальная астма, экзема, сенная лихорадка и крапивница.

Тип 2 , или антитело-зависимая цитотоксическая гиперчувствительность, развивается в тех случаях, когда антитела связываются с антигеном на поверхности клетки и это ведет к фагоцитозу, активности киллеров или лизису клеток, опосредованному комплементом. Наиболее показательным примером гиперчувствительности 2-го типа является ответная реакция макроорганизма на эритроциты после переливания крови несовместимой группы.

Тип 3 , или гиперчувствительность, опосредованная иммунными комплексами, развивается в тех случаях, когда комплексы антиген-антитело образуются в больших количествах или когда они не могут быть разрушены и выведены неправильно функционирующей ретикулоэндотелиальной системой, что приводит к развитию реакций типа сывороточной болезни. Хроническое образование иммунных комплексов с последующим отложением этих комплексов в тканях имеет место при стрептококковом и стафилококковом эндокардите, малярии и гепатите В. К этой же группе относятся неврологические осложнения, развивающиеся после гипериммунизации столбнячным анатоксином; эти осложнения являются результатом взаимодействия между ранее образовавшимися антителами и введенным анатоксином. Эти иммунные комлексы «притягивают» комплемент и лейкоциты, что приводит к локализованным повреждениям сосудов. Еще одним примером гиперчувствительности 3-го типа является сывороточная болезнь, развивающаяся после введения гетерологичной сыворотки.

Тип 4 , или гиперчувствительность замедленного типа, развивается в тех случаях, когда организм не может избавиться от антигена, поглощенного макрофагами. В результате происходит стимуляция Т-лимфоцитов с последующей продукцией ими лимфокинов, которые являются медиаторами целого рада воспалительных реакций. Гиперчувствительность замедленного типа развивается при различных вирусных, бактериальных, протозойных и грибковых инфекциях, а также при гельминтозах. Классическим примером гиперчувствительности замедленного типа является кожная реакция на введение туберкулина - липопротеина, выделяемого из возбудителей туберкулеза Mycobacterium tuberculosis. Очень небольшая популяция Т-клеток (менее одной клетки на тысячу), обладающая реактивностью на туберкулин, после первичного контакта быстро размножается и образует клон активных клеток (клоном называют группу клеток, образовавшихся из одной первоначальной клетки). Индивидум, который имел в прошлом контакт с туберкулезными бактериями или был иммунизирован вакциной БЦЖ, имеет Т-лимфоциты, сенсибилизированные туберкулином. Когда такому индивидуму внутрикожно вводят туберкулин, у него в месте инъекции через 24-48 часов развивается «положительная» реакция (воспаление). Дополнительная информация о туберкулиновой реакции приведена в соответствующем модуле.

Определенные формы антигена при повторном контакте с организмом могут вызвать реакцию, специфическую в своей основе, но включающую неспецифические клеточные и молекулярные факторы острого воспалительного ответа. Это явление чрезмерного или неадекватного проявления реакций приобретенного иммунитета называют гиперчувствительностью.

Реакции гиперчувствительности могут провоцироваться многими антигенами, и причины их у разных людей различны.
Известны две формы повышенной реактивности: гиперчувствительность немедленного типа, включающая в себя три типа гиперчувствительности (типы I, II и III) и гиперчувствительность замедленного (IV-го) типа. На практике типы гиперчувствительности необязательно встречаются порознь.

Если гиперчувствительность немедленного типа обусловлена гуморальными иммунными механизмами, то гиперчувствительность замедленного типа -клеточными. Однако для некоторых реакций гиперчувствительности такая классификация не подходит, т.к. механизм их комплексный. При этом, как для гиперчувствительности, обусловленной IgE (тип I), так и для развития различных форм заболеваний, связанных с IgG (типы II и III), критическое значение имеют дозы и способ проникновения антигена в организм.

Гиперчувствительность немедленного типа (типы I, II и III) проявляется при участии антител, которые цитофильны по отношению к тучным клеткам и базофилам - продуцентам медиаторов воспаления. гиперчувствительность замедленного типа (четвертый тип) реализуется с помощью Т-клеток воспаления (ТН1) как основных эффекторов реакции, обеспечивающих накопление в зоне воспаления макрофагов.